یاخته کشنده طبیعی و ایمنی ذاتی

یاخته کشنده طبیعی و انواع گیرنده‌های آن

در مهره‌داران، ایمنی اکتسابی به عملکرد تشخیصی لنفوسیت‌ها وابسته است. یاخته‌های بنیادی لنفوئیدی5 در مغز استخوان، لنفوسیت‌های B و T نابالغ ‌می‌سازند. این لنفوسیت‌ها پس از بلوغ، گیرنده‌های آنتی‌ژنی اختصاصی دارند که دستگاه ایمنی را قادر ‌می‌‌کنند، آنتی‌ژن‌های بیگانه را شناسایی و به‌طور اختصاصی به آن‌ها پاسخ دهند.

همان‌گونه که در شکل1، مشاهده ‌می‌شود، در مغز استخوان، نوع دیگری از لنفوسیت‌ها نیز تولید ‌می‌شوند که یاخته‌های کشنده طبیعی نام دارند. این یاخته‌ها، فاقد شاخص لنفوسیتی B و T هستند و نسبت به آنتی‌ژن‌های بیگانه، عملکرد اختصاصی ندارند و به‌عنوان بخشی از دستگاه ایمنی ذاتی دسته‌بندی ‌می‌شوند. یاخته‌های کشنده طبیعی دارای اندازه بزرگ و میان‌یاخته متراکم و پردانه هستند (شکل2). این یاخته‌ها، فاقد توانایی بیگانه‌خواری‌اند و بدون تحریک آنتی‌ژنی ‌می‌توانند بسیاری از یاخته‌های آلوده به ویروس و سرطانی را تخریب کنند.

 

 

مطابق شکل3، دسته‌ای از گیرنده‌های سطحی یاخته‌های کشنده طبیعی به‌عنوان گیرنده‌های فعال‌کننده⁶، سبب آغاز فعالیت کُشندگی و دسته‌ای دیگر مانع از فعال شدن⁷ آن‌ها ‌می‌شوند، به‌طوری که از نابودی یاخته‌های طبیعی و سالم میزبان جلوگیری ‌می‌کنند. یاخته‌های کشنده طبیعی، توسط ترکیباتی مثل اینترفرون‌های ترشح شده از یاخته‌های آلوده به ویروس و یاخته‌های دارینه‌ای⁸ و نیز سیتوکین‌های ترشح شده از درشت‌خوارها، تحریک ‌می‌شوند و با تلفیق شناسایی تغییرات گلیکوپروتئین‌های سطح یاخته‌های آلوده به ویروس یا سرطانی و تغییرات بیان مولکول‌های ⁹MHC، فعال ‌می‌شوند.

MHC نوعی گلیکوپروتئین سطح غشای یاخته‌های مهره‌داران است که دارای دو کلاس اصلی I و II است. تلفیق تغییرات مولکول‌های MHC کلاس I، با پیام دو نوع گیرنده سطحی یاخته کشنده طبیعی، فعالیت کُشندگی این یاخته را کنترل ‌می‌کند.

با اینکه همه یاخته‌ها، توان ترشح اینترفرون‌ها را دارند، اما یاخته‌های دندریتی خاصی به‌عنوان یاخته‌های مولد اینترفرون برای این امر اختصاص یافته‌اند. انواع اینترفرون با اثر بر ایمنی ذاتی و تحریک یاخته‌های کشنده طبیعی، ‌می‌توانند سبب القای حالت مقاومت به تکثیر ذره ویروسی در یاخته شوند. پس از آلوده شدن به ذره ویروسی، اینترفرون‌های آلفا و بتا ترشح می‌شوند و ضمن جلوگیری از گسترش ویروس، باعث افزایش بیان MHC-I روی یاخته‌های غیرآلوده ‌می‌شوند. این امر سبب افزایش مقاومت در یاخته‌های غیرآلوده نسبت به یاخته کشنده طبیعی ‌می‌شود.

در واقع، هنگا‌می‌که یاخته‌های بدن به ویروس یا تومور مبتلا ‌می‌شوند، میزان بیان ژن‌های MHC-I انسانی در سطح یاخته، کاهش یا تغییر می‌یابد و این امر ‌می‌تواند به‌عنوان نشانه‌ای از تغییر سلامت یاخته، یاخته‌های کشنده طبیعی را متوجه آن کند، به طوری که علیه یاخته سرطانی یا آلوده به ویروس، وارد واکنش شوند (شکل3).

یاخته کشنده طبیعی، همچنین برای ایمونوگلوبولین‌ها، گیرنده دارد که بر اثر اتصال آنتی‌بادی به این گیرنده‌ها فعال ‌می‌شود و با رهاسازی محتویات ریزکیسه‌های حاوی ترکیبات کشنده¹⁰، سبب مرگ یاخته می‌شوند و نقش اصلی خود را، یعنی جلوگیری از گسترش عوامل عفونی، تا زمانی که ایمنی اختصاصی فعال شود، ایفا ‌می‌کند.

یاخته کشنده طبیعی و مرگ برنامه‌ریزی‌شده

با شروع فعالیت کشندگی، یاخته کشنده طبیعی به یاخته هدف، متصل می‌شود و محتویات ریزکیسه‌های خود که شامل پرفورین و آنزیم‌هایی به نام گرانزیم¹¹ است را بر سطح غشای یاخته آزاد ‌می‌کند. پرفورین آزاد شده، منافذی را در غشای یاخته ایجاد و سبب تسهیل ورود گرانزیم به میان یاخته ‌می‌شود. گرانزیم A و B، سرین پروتئازهایی هستند که مجموعه‌ای از سیگنال‌ها را درونِ یاخته هدف آغاز ‌می‌کنند و باعث القای مرگ برنامه‌ریزی‌شده¹² در یاخته هدف ‌می‌شوند (شکل 4).

گرانزیم B، سبب ازهم‌گسیختگی ساختارهایی مثل غشای میتوکندری و تغییر نفوذپذیری آن ‌می‌شود. از سوی دیگر با تحریک ترشح انواع دیگری از پروتئازها، تخریب DNA را القا ‌می‌کند. گرانزیم A، بدون آسیب به ساختارهای غشایی، منجر به مرگ یاخته ‌می‌شود. این آنزیم، اثر خود را از میتوکندری آغاز ‌می‌کند و با نفوذ به درون میتوکندری، میزان تولید پروتئین ویژه‌ای به نام NDUFS3 که در اکسیداسیون NADH شرکت دارد را کاهش ‌می‌دهد و اختلال در عملکرد این پروتئین به دلیل اختلال در زنجیره انتقال الکترون تنفس یاخته‌ای، سبب مرگ یاخته ‌می‌شود. گرانزیم A، همچنین پروتئین‌های هسته‌ای از جمله هیستون‌ها، لامیناهای پاکت هسته‌ای و چندین پروتئین دیگر را مورد هدف قرار ‌می‌دهد و باعث آسیب به DNA ‌می‌شود.

غلبه عوامل بیگانه بر سازوکارهای ایمنی ذاتی و ناتوانی این موانع در جلوگیری از نفوذ میکروب‌ها، سبب فعال شدن ساختارهای دفاعی دیگر دستگاه ایمنی در جهت سرکوب میکروب‌ها ‌می‌شود. دستگاه ایمنی اختصاصی(اکتسابی)¹³ ضمن همپوشانی با پاسخ ایمنی ذاتی، در مدت زمان بیشتر و با تأثیری طولانی‌تر، کارایی بهتری نسبت به ایمنی ذاتی در جهت از بین بردن عوامل بیماری زا دارد. در این سازوکار، پاسخ ایمنی علیه آنتی‌ژن‌ها، بسیار اختصاصی است و در برخوردهای مکرر با یک آنتی‌ژن، توانایی و دامنه پاسخ نیز افزایش ‌می‌یابد.

پی‌نوشت‌ها

1. Macrophage

2. Natural Killer Cell

3. Tumor Necrosis Factor

4. Innate Immune System

5. lymphoid Stem Cell

6. Activating Receptor

7. Inhibitory Receptor

8. Dendritic Cells

9. Major Histocom Patibility Complex

10. Cytotoxic vesicles

11. Granzyme

12. Programmed Cell Death Or Opoptosis

13. Adaptive Immune System

منابع

1. Lieberman, J. Granzyme A activates another way to die. Immunological Reviews 2010.

2. Joeckel, L.T. and Bird, P.I. Are all granzymes cytotoxic in vivo? Biol. Chem. 2014.

3. Goldberg, A.C. and Rizzo, L. V. MHC structure and function – antigen presentation . einstein. 2015.

4. Sharma, M. Merkulova, Y. Raithatha, S. Parkinson, L.G. Shen, Y. Cooper, D.Granville, D.J.  Extracellular granzyme K mediates endothelial activation through the cleavage of protease-activated receptor-1. FEBS J. 2016.

5. Beatriz, M.A. Guillermo, S.  Perez-Amill, L. Castella, M. and Urbano-Ispizua, A. Natural Killer Cells: Angels and Devils for Immunotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2017.

6. Gao, X. Mi, Y. Guo, N. Xu, H.  Xu, L. Gou, X. Jin, W. Cytokine-Induced Killer Cells As Pharmacological Tools for Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 2017.

7. Murphy, K. Travers,P. and Walport,M. Immuneo biology. Janeway,s book. 7, Ed.